Soy Profesor de Epidemiología con cita primaria en el Departamento de Epidemiología y una cita conjunta en el Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas, donde se encuentra mi laboratorio húmedo. Dirijo el Centro de Dinámica de Enfermedades Transmisibles, un centro de excelencia financiado por el programa MIDAS de NIH / NIGMS. También soy el Director Asociado de la Concentración Interdisciplinaria en Epidemiología de Enfermedades Infecciosas. Investigación (actualización en progreso) Mi investigación se refiere al efecto de la inmunidad del huésped adquirida naturalmente, la inmunidad inducida por la vacuna y otras intervenciones de salud pública (por ejemplo, el uso de antimicrobianos) en la biología de la población de los patógenos y las consecuencias del cambio de las poblaciones de patógenos para la salud humana. Parte de este trabajo está motivado principalmente por preguntas prácticas en salud pública (como el diseño de vacunas y la focalización de intervención), y parte está motivado por preguntas clásicas en biología de la población, como cómo explicar los patrones de coexistencia de cepas de patógenos en el espacio y el tiempo. Los estudios de Streptococcus pneumoniae combinan las cuestiones prácticas y biológicas de la población, así como los enfoques experimentales y cuantitativos. Streptococcus pneumoniae: respuestas inmunes y biología de la población. Gran parte de mi trabajo se centra en el patógeno bacteriano Streptococcus pneumoniae (neumococo) que coloniza la nasofaringe del 30-100% de los niños en todo el mundo y causa otitis media, septicemia, neumonía y meningitis en una pequeña fracción, pero en gran parte de ellos, con Se estima que más de 800,000 muertes infantiles al año se atribuyen a la enfermedad neumocócica. Utilizando enfoques experimentales y epidemiológicos, trabajamos durante más de una década sobre la cuestión de cómo coexisten los diferentes serotipos del patógeno a pesar de las aparentemente grandes diferencias de aptitud entre los diferentes serotipos. Ese trabajo comenzó con un estudio de modelado matemático motivado por las preocupaciones sobre el reemplazo de serotipos después del uso de vacunas conjugadas específicas de serotipo y con una demostración experimental en ratones de que diferentes cepas de neumococo compiten para colonizar el tracto respiratorio superior. Una serie de estudios en colaboración con el laboratorio de Malley en el Boston Children's Hospital mostró que gran parte de la respuesta inmune adquirida al transporte neumocócico era independiente de los anticuerpos, y probablemente independiente del complemento, pero dependiente de las células CD4 +, Th17 y los neutrófilos. Esta inmunidad es independiente del serotipo y reduce la duración de la colonización en lugar de evitar la adquisición. El trabajo en esta área en nuestro laboratorio fue dirigido por Krzysztof Trzcinski. Complementamos estas observaciones experimentales con análisis epidemiológicos que mostraron evidencia de inmunidad moderada a la colonización específica de serotipo (colaboración con el grupo de Ron Dagan), y adquisición de inmunidad de reducción de duración para todos los serotipos en los primeros años de vida (colaboración con Anthony Scott grupo que incluye a Osman Abdullahi). El trabajo adicional en el laboratorio, dirigido por el estudiante de doctorado / postdoctorado Daniel Weinberger, demostró que múltiples aspectos de la aptitud neumocócica se vieron directamente afectados por el serotipo, de modo que ciertos serotipos con estructuras de unidad de repetición capsular más simples y más carga superficial negativa tienen cápsulas más grandes, son más resistentes a la fagocitosis, son competidores más fuertes y son más comunes en el transporte. Estas relaciones, que se muestran en la figura, se resumen aquí y aquí. Modelo de las posibles vías causales para las diferencias en la aptitud entre los serotipos neumocócicos Modelo de las posibles vías causales para las diferencias en la aptitud entre los serotipos neumocócicos Dadas las grandes diferencias de aptitud entre los serotipos y solo la inmunidad débil específica del serotipo, ¿cómo puede haber tantos serotipos? en particular, ¿cómo persisten los serotipos de menor aptitud? En el curso de estudiar esta pregunta, nos dimos cuenta de que nuestros modelos matemáticos anteriores (y otros) de coexistencia de serotipos habían creado inadvertidamente "coexistencia gratuita" en modelos por supuestos matemáticos aparentemente inocuos que no correspondían a ningún mecanismo biológico conocido. Solucionar ese problema solo lo hizo más difícil. Sarah Cobey asumió el desafío de tratar de explicar la coexistencia de serotipos. Encontró que la combinación de inmunidad débil específica de serotipo (que mejora la competencia dentro del serotipo) y la inmunidad cruzada de serotipo de reducción de duración (pero ninguna sola) era capaz de contrarrestar una fuerte selección direccional a favor de los serotipos de "alta aptitud" . La inmunidad reductora de la duración, aunque no es específica de los serotipos individuales, tiene un impacto desproporcionado en los serotipos de larga duración (alta aptitud) porque reduce su duración de transporte proporcionalmente más. Creemos que estas son las características generales de la respuesta a la pregunta de cómo coexisten los serotipos a pesar de la fuerte selección direccional. Ahora estamos ajustando este modelo a los datos existentes sobre la prevalencia de transporte específico de serotipo, con el objetivo de modelar el impacto de las vacunas conjugadas existentes y otras vacunas propuestas.
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